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药学院张磊课题组发现新型抗耐药肝癌先导物
2017/10/17   审核人:

 

近日,药学领域著名杂志European Journal of Medicinal Chemistry2017, 31, 81-91)表了张磊课题组的研究论文“Synthesis and biological evaluation of novel podophyllotoxin-NSAIDs conjugates as multifunctional anti-MDR agents against resistant human hepatocellular carcinoma Bel-7402/5-FU cells”

耐药性一直是抗肿瘤药物研究领域的热点和难点问题之一。然而,因其机制尚不完全清楚,使得缺乏有效的治疗手段。该课题组研究发现,与非甾体抗炎药(NSAIDs)缀合能够显著增强天然药物鬼臼毒素对耐药肝癌细胞Bel-7402/5-FU的选择性杀灭活性,并降低其对正常肝细胞的毒性。流式细胞术实验表明,阿司匹林-鬼臼毒素缀合物(A1)能够阻滞耐药肿瘤细胞周期在G2期,并诱导细胞凋亡。划痕实验实验显示,A1显著抑制耐药肿瘤细胞的迁移活性。免疫荧光实验表明,A1能够破坏耐药肿瘤细胞内微管的形成,从而阻止细胞的增殖。蛋白质免疫印迹实验显示,A1能够下调细胞周期相关蛋白CyclinACyclinB,活化Caspase家族蛋白酶3, 8, 9,以及降解聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)。此外,A1的抗迁移作用与其抑制血管内皮生长因子受体-2VEFGR-2)和金属基质蛋白酶-2MMP-2)的表达有关。进一步研究显示,A1下调耐药肿瘤细胞中多药耐药相关蛋白1MRP1)的表达。蛋白质免疫印迹实验还显示,A1能够抑制耐药肿瘤细胞中ERK1/2STAT3AKT等信号通路。

在后期研究过程中发现,A1能够结合到微管蛋白的秋水仙碱结合位点,从而抑制微管蛋白的聚合,进一步抑制肿瘤细胞的有丝分裂。上述研究表明,化合物A1是一个潜在的微管蛋白抑制剂,有望作为治疗耐药肝癌用途。

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近三年来,该课题组已经在European Journal of Medicinal ChemistryBioorganic & Medicinal Chemistry LettersRSC AdvancesSCI期刊上发表研究论文12篇(其中,中科院二区论文2篇,三区论文6篇),累计影响因子30.615;申请国家发明专利14项,已授权4项。同时,张磊博士还受邀担任European Journal of Medicinal ChemistryBioorganic & Medicinal Chemistry LettersAnti-Cancer Agents in Medicinal ChemistryBiomedicine & Pharmacotherapy7个国际SCI期刊的审稿人。

上述系列研究成果得到澳大利亚联邦科学与工业研究组织、中国药科大学、江苏大学和成都大学等合作单位的支持。此外,相关研究工作也得到教育部、贵州省科技厅、贵州省教育厅、省教育厅创新团队、省科技创新人才团队项目经费的资助。

 

文章链接:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523417301605?via%3Dihub

 

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